El uso de solución salina al 0.9% ha experimentado cierto grado de escrutinio en años recientes. Los detractores afirman que alto contenido de cloro, conduce a acidosis y lesion renal. Pero evidencia clínica que soporte los efectos clínicos nocivos es escasa. El ensayo SPLIT publicado en JAMA en 2015 por Young et al (1) fracaso en encontrar alguna diferencia en resultados para pacientes que recibían infusion de cristaloides ya sea salina normal o Plasma-Lyte. El articulo ha sido criticado debido al pequeño tamaño de su muestra ( solo 2,278 pacientes), y la cantidad limitada de fluidos administrados ( la media de fluido en el grupo de salino fue solo 1L ). Estos factores limitan las conclusiones que se pueden extraer de los resultados. Nuestros llamados por un ensayo controlado aleatorizado (RCT), que cuente con poder estadístico para diferenciar apropiadamente una señal clínica de ruido diagnostico, fueron escuchadas. Ten cuidado con lo que deseas…
Publicados en el NEJM, dos ensayos masivos de centro único, examinando la utilidad de soluciones balanceadas en comparación con salina normal. El primero, por Self et al, el ensayo Salina contra Lactato de Ringer o Plasma-Lyte en el Departamento de Emergencias(SALT-ED) (2), fue un ensayo pragmático, no cegado, con cruce multiple, el cual inscribió adultos (?18 años) los cuales recibieron al menos 500 ml de cristaloides isotónicos intravenosos en el departamento de emergencias y fueron posteriormente hospitalizados fuera de la UCI. La valoración del tratamiento fue determinada de acuerdo al mes en calendario, con todos los pacientes en el ensayo en el departamento de emergencias durante el mismo mes, asignados al mismo fluido, cristaloides balanceados o bien salina. El mes inicial fue seleccionado al azar, y después se alternó el tipo de fluido durante cada mes siguiente. Los médicos tenían la opción de ordenar cristaloides fuera de protocolo si creían que era clínicamente necesario.
Durante el periodo de 16 meses del ensayo los autores inscribieron un total de 13,347 pacientes, incluyendo 6,708 (50.3%) asignados a recibir cristaloides balanceados y 6,639 (49.7%) asignados al grupo de salina. En general los pacientes recibieron entre 1 y 2 litros durante la estadía en departamento de emergencias. Lactato de Ringer conformó la gran mayoría (95.3%) del fluido administrado en el grupo de solución balanceada, y 88.3% de los pacientes recibió solo el el cristaloide asignado en el departamento de emergencias y no recibió en absoluto cristaloides fuera de protocolo. Finalmente, el volumen de cristaloides que fueron administrados y la adherencia al cristaloide asignado fue similar en los grupos de cristaloide balanceado y salina.
No sorprende pues, que pacientes en el grupo de cristaloides balanceados tuviera concentraciones más bajas de cloro y más altas de bicarbonato, y experimento menos episodios de hipercloremia o acidemia. Desde un punto de vista clínico, los autores reportaron no diferencia en el resultado primario, días libre de hospital (media, 25 días en cada grupo). Ellos notaron que los pacientes del grupo de cristaloides balanceados experimentaron menor incidencia de eventos adversos renales graves dentro de 30 días (MAKE-30, definido como el compuesto de muerte, nueva terapia de remplazo renal, o disfunción renal persistente, con creatinina hospitalaria del ?200% del valor basal), 4.7% vs 5.6%. Este diferencia absoluta de 0.9% fue estadísticamente significativo con un valor p de 0.01.
El segundo ensayo, por Shemler et al, el ensayo Soluciones Isotónicas y Eventos Adversos Renales Graves (SMART) (3), examinó el uso de soluciones cristaloides balanceadas,
solo que en esta ocasión en pacientes ingresados a la UCI. Este fue un ensayo pragmático, no cegado, de grupos aleatorizados, con cruce multiple, que fue conducido en 5 UCI’s en un único centro medico por un periodo de 16 meses. Los autores inscribieron a todos los adultos (18 años o mayores) que fueron ingresados a una UCI participante durante el periodo del ensayo. Las UCI’s participantes fueron asignadas al azar el uso de salina durante meses de numero par y cristaloides balanceados durante meses de numero impar, o viceversa.
Similar a ensayos previos, los autores notaron una diferencia estadísticamente significativa en MAKE-3, el resultado primario del ensayo, 14.3% vs 15.4% en los grupos de solución balanceada y salina respectivamente. Y como el ensayo SALT-ED, esta diferencia absoluta de 1.1% adquirió significancia estadista con un valor p de 0.04.
Ahora tenemos dos grandes estudios, metodológicamente robustos, encontrando un beneficio estadísticamente significativo, para el uso de soluciones balanceadas en pacientes críticamente enfermos ingresados a la UCI y no críticamente enfermos que se presenten a al departamento de emergencia. A primer vistazo estos ensayos parecen ser una genial conclusion a la historia de la lenta desaparición de la salina normal, pero antes de que la salina haga su despedida final hay un numero de salvedades importantes que discutir.
Ambos ensayos SMART y SALT-ED encontraron éxito en un resultado compuesto. Resultados compuestos ofrecen un numero de beneficios a los investigadores. Primero, permiten la combinación de multiples tipos de eventos en un solo resultado, aumentando la magnitud del efecto y potencialmente aumentando la eficiencia y poder estadístico de cualquier tamaño de muestra dada. Proporciona un beneficio adicional para el investigador indeciso, combinando multiples parámetros en un resultado primario, sin violar la naturaleza singular del parámetro primario. En este caso el resultado compuesto fue formado por muerte, nuevos terapia de remplazo renal, o disfunción renal persistente (creatinina hospitalaria ?200% del valor basal). Aunque los parámetros compuestos aumentan precisión estadística, tienen un costo añadido de incertidumbre clínica. Cada componente individual de un resultado compuesto es considerado por igual, otorgando igual validez en eventos de variada importancia clínica. En este caso hay una diferencia dramática, en la importancia clínica entre un aumento de creatinina de mayor a 200% de la basal, un resultado solo orientado a enfermedad, y muerte, un resultado de verdadera relevancia centrada en el paciente. Entonces resulta importante examinar los componentes individuales de los resultados compuestos de un ensayo, para poder valorar el verdadero significado clínico de sus resultados.
En el caso del ensayo SALT-ED los autores encontraron una disminución del 0.9% en la tasa de MAKE-30 en pacientes que recibieron un cristaloide balanceado durante su estadía en el departamento de emergencias. Este fue un resultado estadísticamente significativo contando con un valor p de 0.01. Pero una examinación de los componentes individuales de este resultado ciertamente pone en cuestión la relevancia clínica de esos resultados. No hubo diferencia mortalidad en 30 días entre pacientes del grupo de soluciones balanceadas y el grupo de salina (1.4% y 1.5%, respectivamente). Tampoco hubo ninguna diferencia en el numero de pacientes que requirió nueve terapia de remplazo renal (0.3% vs 0.5%). De hecho, la diferencia total fue potenciada por un aumento de 0.7% en la tasa de pacientes que experimentaron un aumento de 200% de la creatinina sobre el nivel basal a 30 días. Esencialmente después de inscribir 13,347 pacientes la única diferencia en resultados que los autores pudieron identificar fue una diferencia minúscula en la tasa de elevaciones de los niveles de cretanina sobre la basal.
Una preocupación adicional con el uso de resultados compuestos, es confundir ruido estadístico con una señal clínica. El argumento para el uso de resultados compuestos es que los eventos medidos son raros. A veces tan extremadamente raros, que requieren una magnitud imposible de muestra para identificar una verdadera magnitud de efecto. En estas instancias ensamblar una gama de resultados, todos representando de forma compartida un beneficio fisiológico subyacente, proporcionando la habilidad para identificar pequeños beneficios del tratamiento en cuestión, que de otra manera pasarían inadvertidos. Pero si el resultado compuesto no representa un proceso fisiológico unificado, queda en peligro de unir pequeñas variaciones aleatorias en magnitud de efecto, aumentando la casualidad estadística en lugar de identificar una realidad clínica. En estos casos, los resultados compuestos, sirven solo para proporcionar credibilidad a ruido aleatorio.
En el caso del ensayo SMART, los autores también utilizaron el resultado compuesto MAKE-30. Y otra vez, encontraron una disminución estadísticamente significativa en la incidencia de eventos renales graves en 30 días en quienes recibieron solución cristaloide balanceada. Similar al ensayo SALT-ED, ninguno de los componentes individuales que forman el resultado compuesto MAKE-30 fueron de forma independiente estadísticamente diferentes. Solo cuando se añaden juntos con un análisis de ajuste adicional, se alcanzó un valor p menor a 0.05. Mortalidad a 30 días fue de 10.3% vs11.1%, con 0.8% en diferencia absoluta. Hubo un 0.4% de diferencia en nueva terapia de remplazo renal (2.5% vs 2.9%). Y solo un 0.2% de diferencia en la tasa de pacientes que experimentaron un incremento de 200% en el nivel de creatinina en 30 días (6.4% vs 6.6%). Cuando los componentes individuales de este resultado son examinados uno no puede evitar notar que no parece haber una diferencia en la tasa de lesion renal entre ambos grupos. De hecho, nop hubo deferencia en días libres de remplazo renal, incidencia de lesion renal aguda de estadio 2 o más alto, nivel de creatinine pico, o cambio en en el nivel de creatinine sobre el nivel basal entre los dos grupos. Y si los criterios del MAKE-30 tenían la intención de identificar efectos perjudiciales clínicamente significativos en la función renal por el uno de salina, entonces uno se tiene que plantear la pregunta obvia,
Donde esta el indicador de disfunción renal?
Si no hay diferencia en la tasa de lesion renal aguda entre ambos grupos, puede uno confiadamente declarar que combinar estas tres métricas en un resultado compuesto en una medica clínica apropiada?
La respuesta final es por supuesto incierta. Los resultados del ensayo SALT-ED confiadamente demuestran ausencia de beneficio de soluciones balanceadas en un cohorte de pacientes no críticamente enfermos del departamento de emergencia. Los hallazgos del ensayo SMART calvez pueden representar un verdadero beneficio clínico ofrecido por la estrategia de cristaloides balanceados. Hay algunas señales de que este tal vez sea el caso. Pacientes inscritos en el ensayo con el diagnóstico de sepsis aparentemente cursaron significativamente mejor cuando recibieron una solución balanceada. La tasa de MAKE-30 fue de 33.8% vs 38.3% en los grupos de balanceada y salina, respectivamente. Ojalá la publicación del ensayo PLUS, destinado a inscribir un subconjunto de pacientes de UCI, ilumine estas incertidumbres. Y mientas Semler et al nos ofrecieron resultados estadísticamente significativos, es importante que recordemos como llegaron a esta respuesta, inscribiendo 15,802 pacientes en un estudio no cegado, usando un resultado compuesto, en el cual los componentes individuales demostraron diferencias minutas de questionable relevancia clínica. Y aun así, un análisis ajustado fue requerido para demostrar peso estadístico, porque la comparación no ajustada resulto en un vilos p no significativo. Al final la verdadera pregunta a plantear:
Representan estos resultados un verdadero efecto clínico, dilucidado por un resultado compuesto que encarna los beneficios fisiológicos de las soluciones balanceadas, o es esto solo ruido estadístico amontonado sobre probabilidad aleatoria, apilado sobre casualidad, que al agruparse uno sobre el otro ofrece la falsa sensación de importancia clínica?
Link Original: EMCrit
Autor: Rory Spiegel
Traducción: Lorenzo Marin
Revisión:David Díaz Figueroa
Edición: Hélène Morakis
Fuentes:
- Young P, Bailey M, Beasley R, Henderson S, Mackle D, McArthur C, McGuinness S, Mehrtens J, Myburgh J, Psirides A, Reddy S, Bellomo R, . Effect of a Buffered Crystalloid Solution vs Saline on Acute Kidney Injury Among Patients in the Intensive Care Unit The SPLIT Randomized Clinical Trial. JAMA. 2015;314(16):1701–1710. doi:10.1001/jama.2015.12334
- Self WH, Semler MW, Wanderer JP, et al. Balanced crystalloids versus saline in noncritically ill adults. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1711586.
- Semler MW, Self WH, Wanderer JP, et al. Balanced crystalloids versus saline in critically ill adults. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1711584.
