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Translated by: Ana Maria Mendes Ferreira

Original: https://rebelem.com/the-thales-trial-ticagrelor-and-aspirin-vs-aspirin-alone-in-acute-ischemic-stroke-or-tia/

Contexto: O risco de um AVC isquêmico subsequente nos primeiros meses após um AVC isquêmico agudo ou ataque isquêmico transitório é de aproximadamente 5 a 10%. Nestes pacientes, a aspirina tem sido usada para prevenir a isquemia secundária, e os estudos mostraram um risco reduzido quando o agente antiplaquetário bloqueador do receptor P2Y12 clopidogrel é adicionado. O clopidogrel, entretanto, requer conversão hepática à sua forma ativa por meio de uma via ineficiente em 25% dos pacientes brancos e 60% dos asiáticos e a eficácia é incerta nesses pacientes. Não dependente da ativação metabólica é o ticagrelor de ação direta com efeito semelhante de bloqueio do receptor P2Y12. Embora um teste com ticagrelor sozinho não tenha mostrado benefícios sobre a aspirina; em sua análise de subgrupo de pacientes que receberam aspirina nos 7 dias anteriores à randomização, o tratamento com ticagrelor pode ter reduzido o risco de eventos vasculares maiores. Esta descoberta sugere que o efeito da aspirina recebida antes da entrada no estudo pode ter persistido por vários dias após o tratamento e que a combinação de ticagrelor e aspirina pode prevenir derrames subsequentes.

Artigo: Claiborne Johnston S et al. Ticagrelor and Aspirin or Aspirin Alone in Acute Ischemic Stroke or TIA. NEJM 2020. PMID 32668111.

Questão clínica: A adição de ticagrelor à aspirina por 30 dias ajuda a reduzir o risco de acidente vascular cerebral subsequente ou morte entre pacientes com isquemia cerebral não cardioembólica aguda?

O que eles fizeram:

  • Ensaio multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e em grupo paralelo realizado em 414 locais em 28 países
  • A randomização ocorreu dentro de 24 horas após o início dos sintomas ou, em pacientes nos quais o evento isquêmico foi evidente ao despertar, dentro de 24 horas a partir do último momento conhecido bem
  • Alocação aleatória de pacientes para tratamento com Ticagrelor + Aspirina ou Placebo + Aspirina
  • Ticagrelor + aspirina: doses de carga de 180 mg e 300 a 325 mg, respectivamenteo
    • Uma dose de ataque menor de aspirina recomendada se os pacientes já tivessem recebido aspirina após o início dos sintomas, mas antes da randomização
    • Doses de manutenção subsequentes de ticagrelor 90 mg duas vezes ao dia foram administradas em intervalos de aproximadamente 12 horas para o restante do período de tratamento de 30 diaso
    • Doses de manutenção subsequentes de aspirina 75 a 100 mg por dia foram recomendadas
  • Placebo + aspirina: doses de carga de 180 mg e 300 a 325 mg, respectivamenteo
    • Uma dose de ataque menor de aspirina recomendada se os pacientes já tivessem recebido aspirina após o início dos sintomas, mas antes da randomizaçãoo
    • Doses de manutenção subsequentes de aspirina 75 a 100 mg por dia foram recomendadas
  • Após a duração de 30 dias do tratamento em estudo, os pacientes foram tratados de acordo com os padrões de tratamento a critério do investigador e foram acompanhados por mais 30 dias, com coleta contínua de dados sobre efeitos e eventos de segurança.

Inclusão:

  • Idade ≥ 40 anos
  • Isquemia cerebral não cardioembólica aguda leve a moderada
    • Uma pontuação na National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) de 5 ou menos
    • Um AIT de alto risco, determinado de acordo com uma pontuação de 6 ou superior na escala ABCD2o
    • Estenose arterial intracraniana ou extracraniana sintomática (estreitamento ≥50% no diâmetro do lúmen de uma artéria que poderia ser responsável pelo AIT)
  • Não submetido a trombólise ou trombectomia

Exclusão:

  • Trombólise intravenosa ou intrarterial ou trombectomia mecânica sendo planejada dentro de 24 horas
  • TC ou ressonância magnética do cérebro mostrando sangramento intracraniano ou condições diferentes de isquemia cerebral que poderiam ser responsáveis ​​por sintomas neurológicos ou contra-indicar o tratamento experimental
  • Uso de anticoagulação ou terapia antiplaquetária específica diferente de aspirina já planejado
  • Hipersensibilidade ao ticagrelor ou aspirina
  • História de fibrilação atrial ou aneurisma ventricular
  • Causa cardioembólica do AIT ou acidente vascular cerebral foi suspeitada
  • Endarterectomia de carótida que exigiu a descontinuação da medicação em estudo planejada dentro de 3 dias
  • Diátese hemorrágica conhecida ou distúrbio de coagulação
  • História de hemorragia intracerebral
  • Hemorragia gastrointestinal nos últimos 6 meses
  • Cirurgia de grande porte nos 30 dias anteriores

Desfechos:

  • Primário: composto de acidente vascular cerebral ou morte em 30 dias
  • Secundário: Primeiro acidente vascular cerebral isquêmico subsequenteo   Incapacidade medida como uma pontuação maior que 1 na Escala de Rankin modificada durante visita de final de tratamento 30 a 34 dias após a randomização.
  • Segurança:
    • Sangramento grave definido como sangramento fatal ou intracraniano ou outro sangramento que causou comprometimento hemodinâmico para o qual a intervenção foi necessária (ou seja, PAS <90 mmHg que justificava reposição de sangue ou fluido, vasopressor ou suporte inotrópico ou intervenção cirúrgica)
    • Transformação hemorrágica assintomática de infartos cerebrais isquêmicos e microhemorragias menores que 10 mm não foram incluídas como sangramento intracraniano grave
  • Resultados:·
    • 11016 pacientes randomizadoso
      • A maioria dos pacientes apresentou AVE isquêmicoo
      • 13% dos pacientes estavam tomando aspirina antes do indicador inicial do AVE ou AIT

Pontos fortes:

  • Ensaio de grupo paralelo grande, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (414 centros em 28 países)
  • As análises de eficácia e segurança foram baseadas no princípio de intenção de tratar e incluíram todos os pacientes submetidos à randomização
  • As características basais foram semelhantes nos dois grupos em termos de pressão arterial, história anterior, AVC / TIA anterior e pontuações NIHSS
  • O acompanhamento foi concluído em todos, exceto 15 pacientes no total, o estado vital no final do ensaio foi verificado para todos esses pacientes
  • O comitê independente de monitoramento de dados e segurança avaliou a conduta do ensaio e uma análise provisória pré-especificada após a ocorrência de 70% do número alvo de eventos de desfecho primário

Limitações:

  • O grande critério de exclusão, limita a população à qual esses resultados se aplicariam
  • A maioria dos pacientes incluídos tinha pontuações NIHSS ≤3 (≈60,5%)
  • 7–14,3% dos pacientes em ambos os grupos descontinuaram o tratamento em estudo prematuramente, tendo a maioria um evento adverso ou evento adverso grave como causa para o encerramento

Discussão:

  • Benefício foi observado com ticagrelor + aspirina em relação à incidência de AVC isquêmico subsequente; no entanto, sem um efeito significativo na incidência geral de morbidade.
  • Ticagrelor e aspirina foram associados a maiores riscos de hemorragia grave e hemorragia cerebral do que aspirina sozinha
  • O número necessário para tratar e prevenir a ocorrência de acidente vascular cerebral ou morte foi 92, enquanto o número necessário para dano por sangramento grave foi 263
  • Apenas ≈20% dos pacientes tinham AVC prévio ou história de AIT
  • Apenas 13% dos pacientes estavam tomando aspirina antes do AVC índice inicial ou TIA
  • Os resultados deste ensaio são semelhantes às evidências anteriores:
    • No estudo POINT, que envolveu uma população internacional de pacientes que receberam tratamento de 90 dias dentro de 12 horas após um acidente vascular cerebral isquêmico agudo ou AIT, a incidência de eventos isquêmicos maiores (acidente vascular cerebral isquêmico, infarto do miocárdio ou morte por evento vascular isquêmico) foi de 5,0% entre os pacientes que receberam Clopidogrel e Aspirina e 6,5% entre aqueles que receberam apenas Aspirina.
    • No estudo CHANCE, o risco de recorrência de AVC entre pacientes chineses que foram tratados dentro de 24 horas após um AVC isquêmico menor ou AIT foi de 8,2% entre aqueles que receberam um regime baseado em Clopidogrel (Clopidogrel e Aspirina por 21 dias, seguido por Clopidogrel sozinho até o dia 90) e 11,7% entre aqueles que receberam apenas Aspirina.
    • As diferenças nas populações de pacientes e nas definições de resultados impedem comparações dos resultados desses estudos com os do estudo THALES atual. A generalização dos resultados do estudo atual é limitada pela exclusão de pacientes que tiveram AVCs mais graves (pontuação NIHSS> 5), tiveram um AVC cardioembólico ou iniciaram o tratamento mais de 24 horas após o início dos sintomas ou que foram submetidos ou planejados para sofrer trombólise ou trombectomia.
  • No estudo THALES, semelhante ao estudo POINT, foi observado um aumento absoluto no risco de hemorragia grave, embora tenha havido um pequeno número de eventos. Em desacordo com as observações nos estudos THALES e POINT, nenhum aumento na incidência de hemorragia moderada a grave foi relatado no estudo CHANCE.

Conclusão do autor: “Entre os pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico leve a moderado (pontuação NIHSS ≤5) ou TIA que não foram submetidos a trombólise intravenosa ou endovascular, o risco de ocorrência de acidente vascular cerebral ou morte em 30 dias foi menor com aspirina-ticagrelor do que com aspirina isoladamente, mas a incidência da morbidade da doença não diferiu significativamente entre os dois grupos. O sangramento grave foi mais frequente com ticagrelor.”

Ponto de partida da avaliação clínica: Foi observado um benefício com ticagrelor + aspirina em relação à incidência do desfecho secundário de AVC isquêmico subsequente, que foi menor do que com aspirina sozinha; no entanto, não foi observado um benefício em relação à incidência de morbidade relacionado à doença geral e, além disso, houve aumento de sangramento grave e hemorragia intracraniana.

Referências:

  1. Claiborne Johnston S et al. Ticagrelor and Aspirin or Aspirin Alone in Acute Ischemic Stroke or TIA. NEJM 2020. PMID 32668111
  2. Claiborne Johnston S et al. Platelet-oriented inhibition in new TIA and minor ischemic stroke (POINT) trial. Int J Stroke 2013. PMID: 23879752
  3. Wang Y et al. Clopidogrel With Aspirin in Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack (CHANCE) trial. Circulation 2015. PMID: 25957224
  4. Claiborne Johnston S et al. The Acute STroke or Transient IscHemic Attack Treated with TicAgreLor and Aspirin for PrEvention of Stroke and Death (THALES) trial. Int J Stroke 2019. PMID: 30747613

Para mais reflexões sobre este tópico, verifique:

Ferreira, A, Brazil, and Araujo, M, Brazil, “O Ensaio THALES: Ticagrelor e Aspirina vs Aspirina Sozinha em AVC Isquêmico Agudo ou AIT”, in ISAEM Blogs: FOAMed Project Series, October 25, 2020, http://isaem.net/o-ensaio-thales-…ico-agudo-ou-ait/