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Original by Justin Morgenstern|Published January 28, 2020-Updated January 19, 2020|

Desde o meu longo post sobre a literatura a respeito do AVC, foram publicados novos estudos controlados randomizados (ECRs) que analisaram trombolíticos para o AVC isquêmico agudo. Não, não temos a replicação do estudo NINDS de que tanto precisamos. No entanto, os novos estudos representam um passo à frente no que pensamos sobre o AVC: eles usam exames de imagens para selecionar um grupo de pacientes com maior probabilidade de se beneficiar. Quando usamos trombolíticos no infarto miocárdico, selecionamos o subgrupo com maior probabilidade de obter benefícios ao procurar elevações de segmento ST no ECG. Não damos trombolíticos a todos com dor no peito, mas essa é basicamente a nossa abordagem atual ao AVCi. Jogamos trombolíticos para qualquer pessoa que apresenta sintomas neurológicos agudos e, nesse contexto, não acho surpreendente que nossos esforços até agora tenham sido ineficazes. Embora existam outras diferenças entre acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio, sempre achei que precisaríamos encontrar algo equivalente à elevação do segmento ST em pacientes com AVC se os trombolíticos tivessem alguma chance de sucesso.

Ontem, revisei os resultados do estudo WAKE-UP, que utilizou um padrão de ressonância magnética que sugere que o início do AVC ocorreu menos de 4,5 horas antes do scan. (Thomella 2018) Embora use imagens avançadas, a abordagem WAKE-UP é realmente apenas um pequeno ajuste do nosso paradigma atual baseado no tempo.

Outro candidato a um equivalente do IAMCST é o uso de RM por perfusão-difusão ou por TC por perfusão para tentar identificar pacientes com evidência de isquemia, mas tecido cerebral recuperável. Existem alguns estudos promissores usando essa técnica para guiar a trombectomia até 24 horas após o início dos sintomas (que pode ser o foco de uma futura publicação no blog). (Nogueira 2018, Albers 2018) Também houve alguns ensaios negativos observando essa técnica de imagem com trombolíticos.

O estudo EPITHET foi um ECR de fase 2, controlado por placebo, que examinou pacientes que estavam de 3 a 6 horas após o início dos sintomas do AVC usando RM de perfusão-difusão, e os randomizou para alteplase ou placebo. Foram examinados 3908 pacientes e encontrados 101 candidatos elegíveis. Não houve diferença no resultado primário, que era um desfecho da doença indicado pelo exame de imagem. Não houve diferença estatística na mortalidade (26% com alteplase vs 12% com placebo em pacientes com incompatibilidade de perfusão; p = 0,10). Também não houve diferença nos bons resultados funcionais (45% vs 40% nos pacientes com incompatibilidade, p = 0,38). Houve o aumento esperado de hemorragia intracerebral sintomática (7,7% vs 0%, estatísticas não relatadas). No geral, o estudo foi negativo, mas foi claramente com baixo poder estatístico e preocupante com o grande aumento de mortalidade observado. (Davis 2008) De fato, é um pouco surpreendente que os estudos de fase 3 tenham ocorrido após um estudo de fase 2 com um aumento de 14% na mortalidade.

O estudo ECASS4-EXTEND foi um ECR multicêntrico, controlado por placebo e duplo-cego, que também analisou uma abordagem guiada por RM de perfusão-difusão, selecionou pacientes que estavam 4.5 a 9 horas após o início dos sintomas e os randomizou para alteplase do placebo. Eles deveriam selecionar 264 pacientes. Depois de rastrear 232 pacientes, eles conseguiram eleger 120, mas o teste foi interrompido mais cedo. Eles não conseguiram recrutar pacientes suficientes, porque todos estavam fazendo terapia endovascular. Não houve diferenças estatisticamente significantes em nada neste estudo, mas mais uma vez teve baixo poder estatístico. Os resultados neurológicos foram melhores no grupo tPa (mRS 0-1 35% com tPa vs 26% com placebo, p = 0,45), mas com um valor de p de 0,45 pode ser consistente com praticamente qualquer coisa. Mais uma vez, a mortalidade parece pior (11,5% vs 6,8%, p = 0,53), mas os intervalos de confiança são enormes. (Ringleb 2019)

Isso nos leva ao tópico principal desta postagem no blog, a maior dessas avaliações, o estudo EXTEND…

O Artigo
The EXTEND Trial: Ma H, Campbell BCV, Parsons MW, et al. Thrombolysis Guided by Perfusion Imaging up to 9 Hours after Onset of Stroke. The New England journal of medicine. 2019; 380(19):1795-1803. PMID: 31067369 [Texto completo] Clinicaltrials.gov: NCT00887328 and NCT01580839

Os Métodos
Este é um estudo multicêntrico, randomizado, controlado por placebo, com imagens de perfusão (TC ou RM) para guiar o tPa em acidentes vasculares cerebrais isquêmicos tardios ou em pacientes com derrames ao despertar.

Pacientes
Pacientes adultos com excelente estado funcional na linha de base (um escore de Rankin modificado menor que 2) que apresentaram 4,5 a 9 horas após o início dos sintomas ou tiveram sintomas de acidente vascular cerebral ao acordar. Os pacientes tinham que ter um NIHSS de 4-26 e tecido cerebral hipoperfundido, mas recuperável, detectado nas imagens de perfusão por TC ou RM.

Os pacientes foram excluídos se o médico considerasse trombectomia endovascular e se tivessem alguma das contra-indicações para os trombolíticos.

Intervenção
tPa (alteplase) 0,9 mg / kg, 10% em bolus e o restante por 1 hora.

Comparação
Placebo.

Resultado
O desfecho primário foi um escore Rankin modificado (mRs) de 0 a 1 em 90 dias.

Os resultados de segurança incluíram morte e hemorragia intracraniana sintomática.

Os Resultados
Eles planejaram selecionar 400 pacientes e, posteriormente, ajustaram esse número para 310. O estudo foi interrompido logo após a seleção de 225 pacientes, porque eles achavam que os resultados do estudo WAKE-UP invalidavam o equilíbrio desse estudo. (Thomella 2018) A mediana do NIHSS foi de 12 (mais doente que o WAKE-UP). 25% dos pacientes estavam entre 6 e 9 horas, 10% entre 4,5 e 6 horas e 65% foram selecionados devido a um acidente vascular cerebral ao despertar.

Mais pessoas tiveram um bom resultado neurológico no grupo tPa. Se isso foi ou não uma diferença estatisticamente significativa, não está claro. O desfecho primário de um mRs 0-1 ocorreu em 35,4% do grupo tPa e 29,5% do grupo placebo (OR ajustado 1,44; IC95% 1,01 – 2,06, p = 0,04). Se, ao vez da análise ajustada, você apenas fizer as estatísticas dos números brutos, o teste não será estatisticamente significativo (OR 1,2, IC 95% 0,82 – 1,76, p = 0,35).

Ao contrário do NINDS, houve realmente uma melhora na função neurológica às 24 horas neste estudo. Conforme definido por uma queda de 8 ou mais no NIHSS, 24% do grupo tPa e 10% do grupo placebo apresentaram melhora (OR 2,43; IC 95% 1,27-4,67). Outros resultados secundários podem ser vistos na tabela abaixo.

Mais pessoas morreram no grupo tPa, mas não foi estatisticamente significante (11.5% vs 8.9%; OR ajustado de 1.17, com IC de 95% entre 0.57-2.4; p=0.67).

O grupo tPa também apresentou mais sintomas preditivos de hemorragia intracraniana (6.2% vs 0.9%).

Minhas considerações
Este é o segundo estudo consecutivo demonstrando um benefício potencial do uso de imagens avançadas para orientar o uso de trombolíticos no AVC isquêmico. Penso que esta abordagem é promissora, mas infelizmente existem numerosos problemas com este julgamento que dificultam a prática no futuro.

Os comentários de ontem sobre a interrupção precoce dos testes se aplicam a esse teste e complicam a interpretação dos resultados. Eles interromperam este teste porque alegam que os resultados do WAKE-UP resultaram em uma perda de equilíbrio. Isso indica que eles acreditam que o estudo WAKE-UP nos dá uma resposta científica definitiva. Vou deixar você ler a revisão do WAKE-UP novamente e decidir por si mesmo, mas acho que há muitos problemas com o WAKE-UP, incluindo o fato de que eles nunca realmente terminaram o estudo, o que significa que claramente precisávamos de mais pesquisas. Interromper cedo apenas nos priva (e mais importante, nossos pacientes) de algumas respostas realmente importantes.

Além disso, a técnica de imagem usada no WAKE-UP era completamente diferente da usada no EXTEND, o que faz com que qualquer argumento sobre a perda de equipamento seja meio bobo. (O editorialista deste artigo parece concordar comigo.) (Marshall 2019) Um valor de p de 0,04, que só existe em uma análise ajustada, sempre é muito suspeito para o p-hacking (ou manipulação de dados). Além disso, há um aumento pequeno, mas potencialmente importante na mortalidade, que também vimos em ambos os outros estudos que analisam essa técnica, que foi garantido que não era estatisticamente significativo, garantindo que o estudo estava com pouco poder estatístico para esse resultado. A interrupção precoce dos testes introduz um viés significativo, especialmente em um contexto em que a lista de conflitos de interesses dos autores é longa.

Mais uma vez, este é um grupo muito seleto de pacientes. Eles conseguiram selecionar 225 pacientes de 27 hospitais ao longo de 8 anos. Isso é apenas 1 paciente por ano em cada hospital! Ao contrário do estudo WAKE-UP, eles não nos fornecem um diagrama de fluxo adequado, nem nos informam quantos pacientes rastrearam para encontrar esses 225 pacientes. Os resultados são quase certamente moldados pelo viés de seleção, e o pequeno número de pacientes elegíveis limita a importância desses resultados. (Se vamos tratar apenas um paciente por ano, não parece fazer sentido investir nessas técnicas avançadas de imagem e nos neurorradiologistas 24 horas por dia, 7 dias por semana, que serão necessários.)

A aplicabilidade desses resultados do estudo é ainda mais prejudicada pela grande mudança nas diretrizes de AVC ao longo da década desde que este estudo foi desenvolvido. 80% dos pacientes neste estudo tiveram oclusões de grandes vasos. Na maioria dos centros, esses pacientes serão tratados com trombectomia, o que significa que esses resultados se aplicam a um número ainda menor de pacientes em 2020.

Dependendo da coluna que você leu, este estudo foi estatisticamente significativo (p 0,04) ou não (p 0,35). Em que número você deve acreditar? Há um grande debate estatístico sobre se os resultados de ECR devem ser ajustados ou não. A randomização deve equilibrar os grupos; então, por que você ajustaria os resultados posteriormente? Por outro lado, você tem muitas informações sobre as características da linha de base dos pacientes. Por que você não considerou esses dados? Meu problema com os ajustes é que existem tantas maneiras de ajustar os dados que você pode fazer com que os ensaios digam quase o que você quiser. Isso dá aos pesquisadores muita liberdade (eles podem continuar tentando diferentes ajustes até ver o valor de p que gostam).

Acho que não há problema em fazer estatísticas ajustadas se você for explícito sobre exatamente como fará o ajuste quando o estudo for registrado, para que a liberdade de mexer seja eliminada. A entrada da clinictrials.gov neste estudo não diz nada sobre o ajuste. O protocolo original exige uma análise de regressão padrão, em vez da análise de Poisson que eles realizaram. Eles ocultaram os resultados no apêndice suplementar, mas, assim como os números não ajustados, o ajuste originalmente planejado não foi estatisticamente significativo (com um valor de p de 0,06). Portanto, acho que você deve ignorar a análise ajustada e observar o valor de p de 0,35 que vem com os números brutos ou, no mínimo, o valor de p de 0,06 que vem com os ajustes planejados originalmente. Este foi um estudo negativo.

Observando os resultados secundários, vemos a mesma tendência. Muitos foram estatisticamente significativos após serem ajustados, mas não o são se você usar os números brutos. No entanto, a tendência geral era que todos esses números fossem melhores no grupo tPa. Além disso, ao contrário de todos os estudos anteriores, eles realmente viram uma melhora em 24 horas com tPa. Eu acho que é importante seguir em frente, porque sempre foi biologicamente implausível que o tPa não tivesse efeito às 24 horas, mas de alguma forma magicamente melhoraria os resultados aos 90 dias (que é o que o NINDS parece nos dizer).

Embora eu acredite que o uso de imagens avançadas para guiar a trombólise no AVC isquêmico seja promissor, há danos importantes a serem considerados. Talvez o maior seja o tempo. O tempo médio de porta para agulha neste teste foi de 2 horas, o que é muito mais lento que o recomendado pelas diretrizes. Esses estudos avançados levam tempo para serem executados e lidos; portanto, precisamos ter certeza de que eles estão ajudando nossos pacientes antes de serem amplamente implantados. É por isso que uma replicação em três frentes do NINDS, que compara estratégias baseadas em tempo e em imagens com placebo, seria ideal.

Esses estudos devem nos afastar ainda mais da conceituação “tempo é cérebro” no manejo de AVC. O conceito de corte de 3 ou 4,5 horas para o tratamento provavelmente sempre foi baseado em uma interpretação retrospectiva e falaciosa da literatura conhecida como “interpretação dos atiradores de elite do Texas”. A revisão da Cochrane conclui que os dados disponíveis não suportam uma diferença entre os grupos de 0 a 3 horas e de 3 a 6 horas. (Wardlaw 2009) Há uma contradição evidente no mundo atual do AVC. Por um lado, as pessoas ainda estão argumentando que o tempo é incrivelmente importante, e é por isso que precisamos ignorar todos os ensaios, exceto o NINDS e o ECASS3. Por outro lado, os estudos EXTEND e WAKE-UP, bem como os inúmeros estudos endovasculares que incluíram pacientes muito além das janelas tradicionais do tempo de AVC, indicando que o tempo não é o verdadeiro árbitro do sucesso do tratamento.

Até agora, nossa abordagem ao acidente vascular cerebral isquêmico tem sido muito semelhante a dar trombolíticos a todos os pacientes com dor no peito. Fisiologicamente, faz sentido que os trombolíticos possam ajudar no AVC isquêmico, mas precisamos encontrar o subconjunto certo de pacientes; precisamos encontrar nosso equivalente ao IAMCSST.

O debate sobre trombolíticos no AVC passou muito tempo preso em um argumento dicotômico “eles funcionam” versus “eles não funcionam”. É, quase, certamente mais complicado que isso. A literatura deixa claro que o tPA causa danos significativos quando administrado a pacientes com AVC isquêmico. O sangramento aumenta e a mortalidade provavelmente também. No entanto, também há indícios nos dados de que os trombolíticos podem melhorar os resultados neurológicos. O dano desse debate nos últimos 30 anos é que, ao polarizar os dois lados, impediu a pesquisa de acompanhamento necessária para identificar subgrupos apropriados que realmente se beneficiam de trombolíticos.

Resumindo…
Nesse pequeno estudo que foi interrompido precocemente, a pequena melhora nos resultados neurológicos observados com o tPa provavelmente não foi estatisticamente significativa e se aplica apenas a um número muito pequeno de pacientes. Essa abordagem provavelmente também aumenta a mortalidade. Eu acho que o uso de imagens avançadas para guiar o tPa é promissor (especialmente entre os pacientes que se apresentam nas primeiras 3 horas), mas claramente precisamos de mais pesquisas.

Outros FOAMeds
Thrombolytics for stroke: The evidence

REBEL EM – Extending the tPA Window to 4.5 – 9 Hours in Acute Ischemic Stroke (AIS)?

EM NERD – The Case of the Magician’s Sleight

EM Lit of Note – EXTEND Alteplase Shenanigans!

Original: https://first10em.com/the-extend-trial/

Traduzido por: Rebeca Barbara

Revisado por: Mateus Araujo

Referências
Albers GW, Marks MP, Kemp S, et al. Thrombectomy for Stroke at 6 to 16 Hours with Selection by Perfusion Imaging. The New England journal of medicine. 2018; 378(8):708-718. [pubmed]
Davis SM, Donnan GA, Parsons MW, et al. Effects of alteplase beyond 3 h after stroke in the Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial (EPITHET): a placebo-controlled randomised trial. The Lancet. Neurology. 2008; 7(4):299-309. [pubmed]
Ma H, Campbell BCV, Parsons MW, et al. Thrombolysis Guided by Perfusion Imaging up to 9 Hours after Onset of Stroke. The New England journal of medicine. 2019; 380(19):1795-1803. PMID: 31067369
Marshall RS. Image-Guided Intravenous Alteplase for Stroke – Shattering a Time Window. The New England journal of medicine. 2019; 380(19):1865-1866. [pubmed]
Nogueira RG, Jadhav AP, Haussen DC, et al. Thrombectomy 6 to 24 Hours after Stroke with a Mismatch between Deficit and Infarct. The New England journal of medicine. 2018; 378(1):11-21. [pubmed]
Ringleb P, Bendszus M, Bluhmki E, et al. Extending the time window for intravenous thrombolysis in acute ischemic stroke using magnetic resonance imaging-based patient selection. International journal of stroke : official journal of the International Stroke Society. 2019; 14(5):483-490. [pubmed]
Thomalla G, Simonsen CZ, Boutitie F, et al. MRI-Guided Thrombolysis for Stroke with Unknown Time of Onset. The New England journal of medicine. 2018; 379(7):611-622. PMID: 29766770
Wardlaw  JM, Murray  V, Berge E, del Zoppo  GJ. Thrombolysis for acute ischaemic stroke. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 4. Art. No.: CD000213. DOI: 10.1002/14651858.CD000213.pub2.