Resucitación Metabólica de la Sepsis: La evidencia detrás de la Vitamina

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La resucitación por sepsis generalmente se enfoca en la hemodinámica. Se han derramado litros de tinta sobre la importancia de la entrega de oxígeno y la capacidad de respuesta de líquidos. Esto es claramente importante, pero es posible que nuestro enfoque en fenómenos fácilmente observables nos haya llevado a ignorar algo igualmente importante: La Resucitación Metabólica. Podemos entregar todo el oxígeno que queremos a los tejidos, pero si las mitocondrias fallan no funcionará.

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Breve descripción de la justificación científica
Las vitaminas se agotan durante la sepsis
La sepsis causa un aumento en el consumo de tiamina y vitamina C:
Los niveles de vitamina C invariablemente caen durante la sepsis, a veces bajando por debajo del nivel de detección. La deficiencia de vitamina C se correlaciona con el fallo multiorgánico y la muerte (Wilson 2009).
La deficiencia de tiamina es común en la sepsis, que ocurre en quizás un tercio de los pacientes. Esto se asocia con el aumento de la mortalidad (Manganese 2011).
Imagínese lo que sucedería si rutinariamente medimos los niveles de vitamina en todos nuestros pacientes. Nos sentiríamos alarmados por los bajos niveles de nuestros pacientes. Sin embargo, en la práctica no los verificamos, estos trastornos tan profundos pasan desapercibidos.

La deficiencia de vitaminas causa enfermedad clínica
La deficiencia de vitamina C provoca escorbuto. La vitamina C es importante para el mantenimiento de las barreras endoteliales, como el edema notado en el escorbuto. La vitamina C también se requiere para la síntesis de catecolaminas y de cortisol, por lo que la deficiencia causa falla del sistema nervioso simpático.
La deficiencia de tiamina puede causar delirio (encefalopatía de Wernicke) y disfunción cardíaca (Beriberi). Beriberi en particular puede imitar la sepsis, causando choque distributivo y acidosis láctica.
No está claro qué tan importantes son las deficiencias vitamínicas en la patogénesis de la sepsis. Sin embargo, no es difícil imaginar que el desarrollo simultáneo de varias deficiencias de vitaminas podría sinergizar para promover la insuficiencia de órganos. Por ejemplo, un paciente con insuficiencia cardíaca de alto gasto (de deficiencia de tiamina) y insuficiencia del sistema nervioso simpático (de deficiencia de vitamina C) desarrollaría un shock profundo.

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Estudios clínicos de vitamina C IV en pacientes críticos
La absorción intestinal de vitamina C es saturable. Dado el aumento del consumo metabólico de vitamina C en enfermedades críticas, la única forma de reponer vitamina C en este contexto es por vía intravenosa.
Tanaka H et al. 2000: Reducción de volúmenes de líquidos de reanimación en pacientes severamente quemados usando la administración de ácido ascórbico
Se trata de un estudio randomizado controlado prospectivo en el que participaron 37 pacientes con quemaduras mayores (> 30% de la superficie corporal). Los pacientes fueron asignados al azar con respecto a si recibir o no una infusión de vitamina C IV, 66 mg / kg / h durante las primeras 24 horas de hospitalización.
Los pacientes fueron resucitados a una PAM y PVC idénticos. Sin embargo, los pacientes en el grupo de la vitamina C requirieron menos resucitación con fluidos, tuvieron mayor producción de orina y desarrollaron menos edema de la herida (figura a continuación). Como era de esperar, esto se tradujo en una mejor oxigenación y menos tiempo en ventilación mecánica entre el grupo de Vitamina C (promedio de 12 vs 21 días de ventilación, p = 0,03).

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Nathens AB et al. 2002: Ensayo aleatorio, prospectivo sobre suplementos antioxidantes en pacientes quirúrgicos críticamente enfermos.
Estos investigadores postularon que los antioxidantes profilácticos proporcionados a los pacientes quirúrgicos de la UCI podrían reducir las complicaciones pulmonares. Ellos asignaron al azar pacientes poco después de la admisión a la UCI a ningún tratamiento frente a una combinación de vitamina E enteral más vitamina C IV 1000 mg cada 8hr hasta el alta de la UCI.
Los objetivos primarios incluían un grupo entre neumonía o SDRA. Aunque hubo tendencias hacia menos complicaciones pulmonares entre los pacientes tratados con antioxidantes, estos no alcanzaron significación estadística (el estudio fue insuficiente debido a las bajas tasas de complicaciones respiratorias). Sin embargo, los pacientes tratados con vitaminas E y C mejoraron en una variedad de objetivos secundarios, incluyendo menos tiempo en el ventilador y menos fracaso de múltiples órganos.

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Fowler A et al. 2014: Ensayo de seguridad de fase I del ácido ascórbico intravenoso en pacientes con sepsis grave
Se trató de un Estudio randomizado controlado prospectivo que incluyó a pacientes con sepsis grave en una UCI médica. 24 pacientes fueron asignados al azar a recibir placebo, dosis bajas de vitamina C (12,5 mg / kg IV cada 6hr) o altas dosis de vitamina C (50 mg / kg IV cada 6hr). El criterio principal de valoración fue la seguridad y la tolerabilidad, sin que se observaran efectos adversos.
Los criterios de valoración secundarios incluyeron la puntuación SOFA y los marcadores inflamatorios. Dado el bajo número de pacientes en cada brazo del estudio, se compararon las puntuaciones basales de los pacientes. Los pacientes tratados con vitamina C experimentaron una mejora dependiente de la dosis en la puntuación SOFA con el tiempo (abajo). La vitamina C también mejoró los marcadores inflamatorios (abajo, a la izquierda).

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Zabet MH et al 2016: Efecto de la alta dosis de ácido ascórbico sobre el requerimiento de vasopresor en el shock séptico
Dado que la vitamina C se requiere para la síntesis de catecolaminas, muchos autores han planteado la hipótesis de que podría acelerar el destete de los vasopresores (Carr 2015). Estos investigadores probaron esta hipótesis entre 24 pacientes de una UCI quirúrgica con choque séptico dependiente de vasopresor (tablas a continuación). Los pacientes fueron asignados al azar a recibir placebo versus Vitamina C 25 mg / kg IV cada 6hr.
El criterio principal de valoración fue la dosis y la duración del vasopresor, que se redujeron significativamente en los pacientes que recibieron vitamina C (tablas a continuación). También hubo una reducción en la mortalidad entre los pacientes tratados con Vitamina C.

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Estudios clínicos de la tiamina IV en la sepsis
Donning MW 2016: Ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de tiamina como resucitador metabólico en el shock séptico: Un estudio piloto
Se trata de un Estudio randomizado controlado que investiga el efecto de la tiamina (200 mg IV cada 12 horas) en 88 pacientes con shock séptico. La tiamina no tuvo efecto sobre los niveles de lactato ni sobre la mortalidad en toda la población (figura a continuación, a la izquierda). Esto puede explicarse por el hecho de que sólo el 35% de los pacientes tenían deficiencia de tiamina. Dentro de este subgrupo especifico, la administración de tiamina redujo los niveles de lactato y la mortalidad (figura a continuación, a la derecha).

Marik P 2017: Hidrocortisona, vitamina C y tiamina para el tratamiento de la sepsis severa y el shock séptico: un estudio retrospectivo antes y después.
Este es un estudio anterior al estudio que investiga el impacto del tratamiento de la sepsis con una combinación de tiamina 200 mg IV cada 12hr, vitamina C 1,5 gramos cada 6hr e hidrocortisona 50 mg IV cada 6hr. La razón para combinar esteroides y vitamina C es que trabajan sinérgicamente, por ejemplo, la vitamina C puede restaurar la sensibilidad a los glucocorticoides (Marik 2016). En cultivos de tejidos de células endoteliales, la combinación de esteroides y vitamina C (pero ninguno de los fármacos de manera aislada) puede preservar la integridad endotelial frente a la estimulación a partir de lipopolisacárido.
Esta terapia se aplicó a pacientes en una UCI médica con sepsis y una procalcitonina > 2 ng / ml. 47 pacientes fueron incluidos en cada grupo, con buena coincidencia entre los grupos:

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El resultado primario fue la mortalidad, que se redujo sustancialmente en los pacientes que recibieron vitamina C (p <0,001, figura a continuación). Resultados similares se obtuvieron cuando los datos se analizaron a través de dos métodos alternativos, utilizando tanto un resultado ajustado a la propensión como un análisis multivariante logístico. La solidez de estos análisis sugiere que las diferencias de mortalidad reflejan un verdadero efecto de tratamiento, más que una confusión estadística.

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Los pacientes tratados con Vitamina C fueron suspendidos de la administración vasopresores mucho antes que los pacientes de control, a pesar de recibir en promedio un poco menos líquido (figura a continuación). Este resultado es similar a los hallazgos discutidos anteriormente del estudio randomizado controlado de Zabet 2016.

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Los pacientes tratados con Vitamina C experimentaron una disminución más rápida en la puntuación SOFA y procalcitonina (figuras a continuación). Estos resultados son similares a los resultados mostrados arriba del ECA por Fowler 2014.

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Este estudio está limitado por su diseño de un solo centro, antes y después, no cegado. Sin embargo, los pacientes estaban bastante bien emparejados en la línea de base y los resultados son objetivos. Dos análisis estadísticos no detectaron la confusión. Los resultados muestran una separación dramática entre los dos grupos, diferencias considerablemente mayores que lo que podría ser explicado por un efecto de Hawthorne. (Modificación de la conducta como consecuencia del hecho de saber que están siendo estudiados)
Otra limitación es que el estudio evaluó tres intervenciones simultáneas. Como tal, es imposible determinar qué agente (s) son responsables de la mejora clínica vista. Para intentar reproducir estos resultados clínicamente, se debe usar esta combinación de tres agentes.
Este estudio fue presentado recientemente en la conferencia Critical Care Reviews (En Ingles):

CCR17 Cure for Sepsis por Critical Care Reviews en Vimeo.

¿Cómo debemos utilizar esta información?
Seguridad de la vitamina C y la tiamina (para un paciente séptico ya con esteroides)
La seguridad de IV tiamina 400 mg / día es universalmente aceptada y no vale la pena discutirlo más a fondo.
El interés en la vitamina C ha persistido durante más de medio siglo, por lo que su seguridad está bien establecida, incluso en dosis enormes. Por ejemplo, ninguno de los estudios anteriores informó de ningún evento adverso, a pesar del uso de dosis masivas por Tanaka et al. (1,6 gramos / kg durante 24 horas).
Una posible preocupación con respecto a la vitamina C es que puede ser metabolizada en ácido oxálico, lo que lleva a la nefropatía por oxalato de calcio. Esto no parece ser un problema significativo usando el régimen de tratamiento de Marik, por varias razones:
La formación de oxalato es una toxicidad dependiente de la dosis. Esto raramente se ha informado de cursos cortos de vitamina C IV, pero sólo a dosis mucho más altas (> 40 gramos / día, Buehner 2016).
El uso simultáneo de tiamina debe reducir la conversión de la vitamina C en oxalato.
En el estudio de Marik, el uso de vitamina C se correlacionó con la mejora de los resultados renales (la tasa de diálisis se redujo de 33% a 10%, p = 0,02).
Otra preocupación que se ha planteado es que la vitamina C a dosis extremadamente altas puede tener un efecto pro-oxidante. Esto se demostró que no se producen incluso a una dosis de 7,5 gramos IV al día (Muhlhofer 2004).

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¿Listo para la hora estelar?
Esta es una cuestión polémica, que sin duda dejará a los profesionales con opiniones divididas. ¿Cuándo llegaremos exactamente a un punto de inflexión, más allá del cual creemos que hay suficiente evidencia para implementar una terapia? Esto es casi más una cuestión filosófica que científica, por lo que es imposible llegar a un consenso. Los discípulos incondicionales de la medicina basada en la evidencia pueden sentirse horrorizados al usar una terapia sin un gran estudio randomizado controlado multicéntrico, mientras que los clínicos más integradores y teóricos pueden estar dispuestos a considerarlo.
Sería ciertamente agradable tener un gran estudio randomizado controlado, multicéntrico, comparado con placebo. Sin embargo, no todas las terapias requieren una. El uso de vitamina C para tratar el escorbuto se basa en un estudio abierto de un solo centro que involucra a doce marineros. No hay ningún estudio controlado aleatorizado que demuestre que el potasio debe reponerse entre los pacientes con shock séptico. El reemplazo de una sustancia endógena esencial que es deficiente no requiere necesariamente pruebas de nivel I.
Aunque no existe un único estudio randomizado controlado incuestionable, existe un amplio cuerpo de evidencia sobre la vitamina C y la tiamina. Más de medio siglo de experimentación atestigua la seguridad de estas vitaminas. Varios estudios randomizados controlados sugieren que son beneficiosos en enfermedades críticas, como se analizó anteriormente. Los resultados de Marik tienen similitudes con estudios randomizados controlados previos, lo que implica replicabilidad. Esta evidencia clínica es apoyada por la ciencia básica robusta.
La práctica clínica no es científicamente perfecta. Casi todas nuestras terapias actuales para la sepsis carecen de pruebas de nivel I. En las primeras líneas del cuidado crítico, nos vemos obligados a tratar a los pacientes moribundos basados en la evidencia que tenemos, no en la evidencia que podríamos desear. En el contexto de esta realidad imperfecta, el tratamiento de pacientes sépticos con vitamina C y tiamina puede ser una práctica racional y basada en la evidencia. De hecho, algunos autores recomendaron usar IV vitamina C incluso antes de que el estudio de Marik fuera publicado (Honore 2016).

Resumen:
Los pacientes sépticos son invariablemente deficientes en Vitamina C, y con frecuencia deficientes en tiamina.
Las deficiencias en la vitamina C y la tiamina podrían explicar muchas de las anomalías que se observan en la sepsis.
La vitamina C y la tiamina tienen un excelente historial de seguridad, probado durante décadas de experimentación y experiencia clínica.
Cinco estudios randomizados controlados han sugerido beneficios de Vitamina C o tiamina en pacientes críticamente enfermos, sin evidencia de toxicidad.
Un estudio reciente antes-después encontró un beneficio en la mortalidad sustancial con la combinación de dosis de estrés de Esteroide, Vitamina C IV y Tiamina IV. Aunque esto no es un estudio randomizado controlado, los resultados son bastante sorprendentes.
Se requiere investigación adicional, pero provisionalmente esta es una intervención razonable dado el excelente perfil de seguridad de estos agentes.

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Recomendaciones del editor; Escuche a Paul Marik Discutir sobre en EMCrit Wee (en inglés)

Comentarios del Experto
A continuación se presentan algunos pensamientos adicionales y actualizaciones clínicas del Dr. Marik. A medida que reporta el éxito continuo con un número creciente de pacientes, es cada vez más difícil descartarlo como una suerte estadística o metodológica. Dr. Marik también compartió un video conmigo, que se muestra a continuación. Me gusta este video porque coloca esta terapia en un contexto de la vida real: no se trata de un tratamiento teórico futurista, es algo que se está haciendo ahora mismo como estándar de atención en varios hospitales de Virginia.

Ahora hemos tratado a más de 150 pacientes con sepsis grave y choque séptico. Sólo se ha muerto un paciente por sepsis, siendo este un caso quirúrgico complejo que murió en el período postoperatorio inmediato. Mientras que algunos de los pacientes tratados han muerto, ninguno murió de insuficiencia orgánica progresiva relacionada con la sepsis. Todos estos pacientes fueron separados de presión / ventilación mecánica y murieron de su enfermedad subyacente. No cabe duda de que hemos cambiado la historia natural y la progresión de la enfermedad de los pacientes con sepsis … los pacientes con sepsis simplemente no desarrollan insuficiencia de órganos progresiva.
El cóctel no tiene efectos secundarios; La función renal ha mejorado en todos los pacientes tratados. En promedio, los pacientes reciben 3-4 días de tratamiento con el cóctel hasta el alta de la UCI o hasta el cuarto día. Típicamente, los pacientes con shock séptico que son admitidos en nuestra UCI son dados de alta en el tercer día de UCI con insuficiencia de órganos según Puntuación SOFA).
El protocolo es iniciado por nuestros residentes en la sala de emergencias al mismo tiempo que comienzan los antibióticos. Nuestro director ejecutivo y director de marketing ha confirmado nuestros resultados (Sepsis de inicio tardío más corto y menos muertes) y ha solicitado que el protocolo se instituya en todo nuestro sistema hospitalario.
Es digno de mención que todos los animales (excepto humanos y cobayas) producen vitamina C durante el estrés y esto ha demostrado ser protector durante la infección. Los ratones knockout GULO (ratones knockout de vitamina C) son mucho más propensos a morir de sepsis que los ratones de tipo salvaje … tratamiento con vitamina C en ratones GULO infectados es en gran medida un factor protector contra su muerte.
Discusión de enfermeras de UCI sobre la terapia con vitamina C en Sepsis

Link Original: PulmCrit

Autor: Josh Farkas, MD

Traducción: David Díaz Figueroa

Revisión: David Díaz Figueroa

Edición: Henrique Puls, MD

Relacionados:
• FOAM
• An orange a day keeps sepsis at bay? (The Bottom Line)
• Glycocalyx in critical illness (Chris Nickson, Life in the Fast Lane)
• Respect the glycocalyx – or at least know it exists (Phillipe Rola, PulmCCM)
• Renoresuscitation: Sepsis resuscitation designed to avoid long-term complications (PulmCrit)

• Publicaciones científicas:
• Marik PE et al. Hydrocortisone, vitamin C, and thiamine for the treatment of severe sepsis and septic shock: A retrospective before-after study. Chest 2016.
• Oudemans-van Straaten HM et al. Vitamin C revisited. Critical Care 2014; 18:460
• Rodemeister S et al. There’s life in the old dog yet: vitamin C as a therapeutic option in endothelial dysfunction. Critical Care 2014; 18: 461.
• Carr AC et al. Ascorbate-dependent vasopressor synthesis: a rationale for vitamin C administration in severe sepsis and septic shock? Critical Care. 2015; 19:418.
• Honore PM et al. Adjuvant vitamin C treatment in sepsis – how many oranges a day keep (vasopressor-dependent) septic shock away? J Thoracic Dis 2016; 8: E993.
• Wilson JX. Evaluation of vitamin C for adjuvant sepsis therapy. Antioxid Redox Signal 2013; 19:2129.