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TXA. Para que é bom? Absolutamente tudo.

Esta parece ser a hipótese alternativa para o estudo TICH-21, publicado na semana passada no Lancet. Nos bastidores de evidências recentes sugerindo que o ácido tranexâmico IV (TXA) precocemente pode melhorar o resultado em trauma2, hemorragia pós-parto3, possivelmente lesão cerebral traumática4 e talvez epistaxe5, os investigadores aqui decidiram avaliar o uso de TXA na hemorragia intracerebral primária. Isto é FOAMed da mais alta ordem – o papel é de um periódico de alto impacto e de acesso aberto a todos no momento. Leitura essencial para médicos emergencistas e profissionais de cuidados intensivos. Como sempre, sugerimos fortemente que você faça o download, leia, avalie e reflita sobre sua prática à luz dessa nova evidência.

Antes de começarmos nossa jornada de avaliação, talvez devêssemos nos lembrar um pouco sobre a hemorragia intracerebral primária (HIC)6. Esta condição terrível é responsável por cerca de 20% dos diagnósticos globais de AVC, mas desproporcionalmente possui 50% da mortalidade. Descreve o sangramento de um vaso sanguíneo doente dentro do parênquima do próprio cérebro, usualmente nos gânglios da base, no cerebelo, no córtex ou no tronco cerebral. Ocorre mais frequentemente como consequência da hipertensão, levando à ruptura da parede do vaso sanguíneo e sangramento. Como tal, outras causas de hemorragia intracraniana, como hemorragia subaracnóidea, malformação arteriovenosa, infecção e trauma, NÃO estão incluídas nesta definição. Importante lembrar.

O que era o TICH-2 então.

Na sequência do TICH-17, o TICH-21  foi um ensaio clínico de fase 3 que procurava avaliar se o uso precoce de TXA na HIC primária poderia reduzir a morte e/ou a dependência. Quando dizemos “precoce”, queremos dizer <8h do início. Quando dizemos “TXA” queremos dizer uma dose de carga padrão de 1g ao longo de 10 minutos, depois mais 1g ao longo de 8h. Fases de ensaios clínicos foram discutidas antes, mas aqui está um lembrete8.

O resumo está abaixo, mas como sempre dizemos, por favor, leia o artigo completo. É de acesso livre e, portanto, não há desculpa e você deve sempre tomar suas próprias decisões sobre as evidências e como elas se relacionam com a sua prática.

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Conte-me sobre a metodologia

Bem, foi bem (muito) boa, no geral. Este foi um estudo clínico internacional, duplo-cego, controlado por placebo, randomizado. Os autores esforçaram-se muito para tentar reduzir o viés através de resultados analisados independentemente e cegos. Eles também tentaram negar a confusão por meio de protocolos de randomização centralizados e robustos, estratificados pelo centro e depois minimizados por fatores-chave de prognóstico (para garantir uma distribuição uniforme da gravidade do ICH entre centros e países). O TXA duplamente cego administrado como medicamento investigativo também se presta bem a isto – não fornece pistas precoces sobre a administração (ao contrário da quetamina, por exemplo), por isso é muito difícil para os médicos determinar o medicamento experimental e ajustar o comportamento consciente ou subconsciente.

Há alguns pontos interessantes a serem observados: dependência como resultado foi relatada como a escala de Rankin modificada9 avaliada por telefone ou questionário postal. Isso pressupõe uma precisão de coleta de dados de acompanhamento remoto que me deixaria algumas preocupações. A expansão do hematoma também foi de interesse para o grupo em estudo; Para avaliar isso, eles incluíram a TC de rotina da linha de base, que eu acho que seria entregue de forma confiável, mas, em seguida, teve como objetivo comparar isso com imagens adicionais após 24 horas de tratamento. Para pacientes com múltiplas imagens de TC, eles usaram a digitalização mais próxima de 24h. Uma ligeira falta de padronização aqui levanta a preocupação de que os pacientes possam receber um gerenciamento interino que possa influenciar o resultado. E se uma TC de 6h mostrasse um aumento no tamanho do hematoma, necessitando de evacuação do coágulo por neurocirurgia? Em seguida, um exame de 24 horas mostrasse apenas um pequeno hematoma residual. Como isso seria tratado?

Havia um plano de análise estatística pré-publicado, incluindo subgrupos pré-definidos para resultados secundários e de segurança. O protocolo do estudo foi publicado anteriormente10. O desenho do estudo incluiu análise cega e independente de todos os resultados relevantes, um comitê diretor de testes, um comitê de gerenciamento de testes e um comitê independente de monitoramento de dados. Isso é o mais transparente que chega ao meu conhecimento e todos devem ser aplaudidos.

Qual foi o desfecho primário?

Os autores optaram por usar a Rankin Scale modificada (mRS) para o resultado primário como uma medida de morte ou dependência. Este é um resultado comum para estudos de AVC e reconhecido internacionalmente. No entanto, eles escolheram relatar isso como uma razão de chances ordinal (OR) – vale a pena considerar por um segundo o que isso realmente significa. Normalmente, os estudos selecionam um desfecho dicotomizado (morte ou não morte, por exemplo) e, em seguida, relatam uma razão de chance estática de efeito – por exemplo, que o TXA pode reduzir pela metade as chances de morte. Uma OR ordinal dá a mudança nas chances de um aumento de unidade em um preditor contínuo. Nessa situação, ela fornece uma reflexão de como as probabilidades mudam em toda a Escala de Rankin modificada quando recebido TXA, comparado a não recebê-lo. Essa é uma maneira razoável de fazer as coisas – na verdade, isso pode dar uma reflexão mais precisa sobre o efeito. No entanto, pressupõe-se que queremos saber sobre todos os graus de severidade, que as gradações na escala são equivocáveis e que a escala em uso é confiável e proporcional. Para afastar essa preocupação, os autores também dicotomizaram a mRS em uma análise de sensibilidade usando mRS 0-3 (um bom desfecho) vs. 4-6 (um desfecho ruim). Isso é útil e talvez mais familiar para a maioria de nós. Lembre-se, porém, você poderia definir esta linha de bem e mal em qualquer lugar. Isso lhe daria resultados diferentes?

Eles forneceram um OR ordinal de 0.79 com um alfa e beta apropriados. Esta é uma melhoria considerável, sugerindo que o uso de TXA melhoraria as chances de um melhor escore de mRS, em toda a linha, de um quinto. A calculadora de amostra sugeriu então que 2000 pacientes forneceriam confiança suficiente para uma resposta definitiva. Isso parece ser muito. Mas é? Vale a pena comparar isso com os testes anteriores do TXA, que colocam essa figura em perspectiva – o CRASH 2 e o teste WOMAN recrutaram> 20.000 cada, por exemplo. O CRASH 3 está apontando para> 13.0004. Então, números bem diferentes realmente.

Quem eles recrutaram?

Ao longo de 4 anos e meio, eles recrutaram 2325 participantes de 124 locais em 12 países. Parece ótimo, mas devemos notar que> 80% desses pacientes foram recrutados no Reino Unido. Esta é uma boa notícia para os clínicos do Reino Unido, pois aumenta a validade dos achados, mas reduz significativamente a generalização internacional.

O tempo mediano para a randomização do início do AVC foi de 3.6h, embora apenas pouco mais de um terço tenha sido recrutado em 3h. Isso é pertinente, considerando os desenvolvimentos recentes com o CRASH3 11. Os volumes de hematomas médios e medianos foram de 24 e 14.1ml, respectivamente, uma diferença decente que implica alguns valores fora da curva razoavelmente grandes e um bom exemplo do porquê precisarmos de vários métodos para calcular a média.

A adesão foi boa como seria de esperar para uma medicação simples como TXA e a perda de seguimento foi <1%.

E os resultados?

Uma análise de intenção de tratar foi realizada com dados válidos para 2307 pacientes. O primeiro resultado da nota é um poderoso lembrete da gravidade dessa condição; mais da metade de cada grupo, TXA ou não, estava morta, significativamente incapacitada ou incapaz de andar / completar atividades da vida diária. Isso, dentro de um contexto experimental, em que os pacientes provavelmente obterão o mais alto nível de atendimento disponível por meio de protocolos padronizados, perícia adicional em pesquisa e atendimento especializado.

E o desfecho primário? A OR ordinal foi de 0.88 (IC 95% 0.76 a 1.03, p = 0.11) para um desvio na mRS. Quando dicotomizada na análise de sensibilidade, a OR ajustada para um “resultado ruim” foi 0.82 (IC 95% 0.65 a 1.03, p = 0.08). Portanto, não há diferença estatisticamente significativa nas chances de morte ou dependência em 3 meses, se você recebeu TXA ou placebo.

Agora. Não quero usar a palavra “tendência” por diversos motivos. E eu também não quero sugerir que um resultado estatisticamente significativo foi encontrado quando não foi. Mas sejamos claros quanto aos resultados. As probabilidades de um resultado melhor foram melhoradas pelo TXA neste grupo de pacientes, mas a margem de variação potencial em torno deste resultado significa que não podemos ter a certeza absoluta de que o TXA teve um efeito. O OR ordinal encontrado não foi tão bom quanto o proposto no cálculo do poder, e, portanto, o estudo não teve poder para esclarecer a significância para este resultado. Se eles tivessem recrutado 10 mil pacientes com achados semelhantes, os autores poderiam ter demonstrado uma melhora estatisticamente significativa no resultado.

A margem de erro em torno do OR é tal que podemos quase ter certeza desses dados de que o TXA não piora o resultado. Isso é apoiado pelos resultados dos desfechos de segurança, que mostraram menos desfechos de segurança pré-definidos e complicações trombóticas no grupo TXA quando comparados ao placebo.

Os subgrupos foram interessantes como sempre. A única interação significativa relatada foi em pacientes com pressão arterial sistólica <170mmHg no recrutamento, que pareciam melhorar com o TXA. Olhando para o resto do forest plot (gráfico em floresta) na figura 3, alguns temas familiares emergem – tendências para melhor resultado após TXA em pacientes mais jovens, homens, aqueles que receberam intervenção em <4.5h e pacientes com hemorragia interventricular. Nenhuma dessas interações alcançou significância por OR e deve ser tomada como hipótese geradora predominantemente.

A análise pré-especificada mais interessante foi sobre o efeito no volume de hematoma – uma redução na proporção de pacientes com expansão de hematoma foi observada no grupo TXA versus placebo no dia 2 (25% vs 29% respectivamente). Isto foi seguido por uma análise quantitativa do volume de hematoma (relatado por um radiologista independente e cegado), que sugeriu menor aumento a partir da linha de base para 24h no grupo TXA (3.72ml [SD15.9]) em comparação com placebo (4.9ml [SD 16,0]). Essa diferença te empolga? É um pequeno volume absoluto em média, e não parece se correlacionar nessa amostra com melhora de recuperação neurológica ou menor dependência. No entanto, fornece alguma validade interna de que o uso racional do TXA possa reduzir a expansão do hematoma. Interessante.

Entendo – nenhuma diferença significativa no resultado primário. Esse é o fim do TXA na HIC então?

Acho que não. Embora este teste tenha sido feito apropriadamente, o tamanho do efeito foi superestimado e, como tal, as conclusões infelizmente não são tão claras. Mais pesquisas resolveriam isso, mas talvez seja um desafio realizar dado este resultado. Eu suspeito que, dada a sugestão de melhoria potencial, os defensores do uso precoce do TXA vão questionar a necessidade de outro estudo enorme e caro? Dada a falta de eventos adversos, os baixos custos e os dados de segurança robustos da droga, suspeito que muitos dirão que agora sabem o suficiente sobre essa droga e, dada a natureza devastadora da condição, ficariam felizes em testá-la.

E quanto à prática clínica?

Bem, essa é a grande questão, não é mesmo? De que lado você cai? Você defenderia os baixos custos e a familiaridade dessa droga? Esta evidência fraca de benefício sugerido em relação ao volume de hematoma e tendência para melhoria dos resultados? Ou você destacaria os custos de oportunidade de dar, a falta de provas definitivas e os custos de qualquer terapia (mesmo que seja barata), para muitas pessoas.

Existe um meio termo? Olhando para os subgrupos, não há muito a discriminar, além de uma PA sistólica <170, como mencionado anteriormente.

Eu acho que, no final das contas, se minha mãe tivesse uma HIC primária na próxima semana, eu provavelmente advogaria para que ela recebesse o TXA mais cedo. Para os pacientes que eu vejo clinicamente, vou considerar cuidadosamente e discutir com o meu serviço de AVC. Eu ficaria consciente do fato de que, para pacientes com outros fatores prognósticos adversos graves, é provável que haja pouco ganho geral. Mas para aqueles que estão sendo ativa e agressivamente tratados, uma redução no volume do hematoma pode ser útil, desde que a equipe de especialidade responsável pelo tratamento contínuo não tenha objeção. Eu certamente não acho que você possa justificar entregá-lo a todos com base nessas evidências. Mas uma avaliação individualizada cuidadosa pode ser o caminho a seguir. E as desvantagens da administração parecem ser clinicamente insignificantes e principalmente relacionadas a custo, administração e tempo.

Alguma consideração final? Na nota acima, vale a pena lembrar que a medicina baseada em evidências obviamente deve ser empregada no contexto. Às vezes somos culpados de dicotomizar evidências da mesma maneira que gostamos de dicotomizar os resultados. Ou funciona ou não funciona. Isso raramente é verdade. Geralmente funciona apenas em determinados casos, ou pode funcionar um pouco, mas não o tempo todo, ou não causa danos e pode funcionar, mas não temos 100% de certeza de que seja assim. Leia o estudo, pense sobre a EBM (evidence based medicine – medicina baseada em evidências) no contexto e pergunte-se se você estaria preparado para receber o TXA nesta situação, se você fosse o paciente. Então, lembre-se desses pensamentos quando a próxima HIC vier pela sua porta e os compartilhe com sua equipe, o paciente, quando apropriado, e seus parentes.

Saudações,

Dan

Texto Original: St Emlyn’s Blog

Tradução: Giovana Schneiders

Autor: Dan Horner

Revisado por: Arthur Martins

 

Referências:

  1. Sprigg N, Flaherty K, Appleton JP, et al. Tranexamic acid for hyperacute primary IntraCerebral Haemorrhage (TICH-2): an international randomised, placebo-controlled, phase 3 superiority trial. T. 2018;391(10135):2107-2115. doi:10.1016/s0140-6736(18)31033-x
  2. Roberts I, Shakur H, Coats T, et al. The CRASH-2 trial: a randomised controlled trial and economic evaluation of the effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events and transfusion requirement in bleeding trauma patients. Health Technol Assess. 2013;17(10). doi:10.3310/hta17100
  3. Shakur H, Roberts I, Fawole B, et al. Effect of early tranexamic acid administration on mortality, hysterectomy, and other morbidities in women with post-partum haemorrhage (WOMAN): an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. T. 2017;389(10084):2105-2116. doi:10.1016/s0140-6736(17)30638-4
  4. Crash-3. London School of Hygeine and Tropical Medicine. http://crash3.lshtm.ac.uk/. Published 2017. Accessed May 25, 2018.
  5. Ingram W. Novel use of TXA to reduce the need for nasal packing in epistaxis. http://isrctn.com/. June 2017. doi:10.1186/isrctn34153772
  6. Intracerebral haemorrhage. Stroke Center. http://www.strokecenter.org/patients/about-stroke/intracerebral-hemorrhage/. Published 2017. Accessed May 25, 2018.
  7. Sprigg N, Renton CJ, Dineen RA, Kwong Y, Bath PMW. Tranexamic Acid for Spontaneous Intracerebral Hemorrhage: A Randomized Controlled Pilot Trial (ISRCTN50867461). J. 2014;23(6):1312-1318. doi:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2013.11.007
  8. Phases of clinical trials. Cancer Research UK. http://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/find-a-clinical-trial/what-clinical-trials-are/phases-of-clinical-trials#phase3. Published October 21, 2014. Accessed May 25, 2018.
  9. Modified Rankin Scale. stroke center. http://www.strokecenter.org/wp-content/uploads/2011/08/modified_rankin.pdf. Published 2016. Accessed May 25, 2018.
  10. Sprigg N, Robson K, Bath P, et al. Intravenous tranexamic acid for hyperacute primary intracerebral hemorrhage: Protocol for a randomized, placebo-controlled trial. I. 2016;11(6):683-694. doi:10.1177/1747493016641960
  11. Why randomise early? Crash-3. http://crash3.lshtm.ac.uk/index.php/blog/why-randomise-early/. Published 2017. Accessed May 25, 2018.
  12. opportunity costs. Wikipedia. https://en.wikipedia.org/wiki/Opportunity_cost. Published 2018. Accessed May 25, 2018.